Wie Forschende das Vergessen entschlüsseln

"Die Gehirnleistung lässt im Alter genauso nach wie die Leistung aller Organe", sagt Frank Jessen, Direktor der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Uniklinik Köln und einer der Hauptautoren der Leitlinie "Demenzen", einer Art Behandlungsempfehlung für Ärzt:innen.

Schon so ab 50 Jahren merken es eigentlich alle: Der Abruf von Namen oder Begriffen fällt mitunter schwer, neue Dinge zu lernen bereitet mehr Mühe, genauso wie Multitasking. Das geht aber nur bis zu einem gewissen Punkt: Beim normalen Älterwerden bleibt man voll orientiert, man kann sich Dinge merken, wenn man sich konzentriert, und komplexe Alltagsaktivitäten umsetzen – etwa den Schreibtisch organisieren und Rechnungen begleichen. Ist jemand dement, ist das anders.

Frühe Warnsignale

Wenn das Vergessen einsetzt, erinnern sich Betroffene regelmäßig nicht an besprochene Sachen. Im Urlaub finden sie sich im Hotel nicht zurecht, im Supermarkt verlaufen sie sich. "Solche Störungen der Orientierung sind oft ein frühes Zeichen", sagt Jessen. Komplexe Aufgaben gelingen nicht mehr. In Gesprächen fehlen die Worte oder es fällt schwer, einer Unterhaltung zu folgen.

Die Deutsche Alzheimergesellschaft listet solche frühen Warnsignale in einer Infografik auf – dazu zählen auch Veränderungen in der Stimmung (Wutausbrüche, Antriebslosigkeit), der Rückzug von sozialen Aktivitäten oder Probleme mit dem räumlichen Sehen (die Parklücke war zu klein, es kracht). Wer sie an sich oder bei Angehörigen wahrnimmt, sollte sie ernst nehmen. Denn eine frühe Diagnose hilft, das Voranschreiten der Erkrankung zu verzögern.

Auch Riechstörungen können ein Hinweis sein. "Diese treten aber auch bei etlichen anderen Erkrankungen, etwa Parkinson, auf", sagt Jessen.

Etwa 60 Prozent aller Demenzen sind Alzheimerdemenzen. Es gibt aber auch noch andere Arten, etwa die vaskuläre Demenz, bei der das Gehirn schlecht durchblutet ist, und Mischformen. Dieser Artikel behandelt die häufigste Demenzform: Alzheimer. Sie tritt überwiegend nach dem 65. Lebensjahr auf, selten auch früher. Dann ist sie erblich bedingt.

Der Name der Krankheit geht zurück auf den Psychiater und Neuropathologen Alois Alzheimer. "Ich habe mich sozusagen verloren." Das sagte die erste Alzheimerpatientin Auguste Deter zu Alzheimer, der sie als Arzt betreute.

Dieser vermutet eine biologische Ursache hinter der Verwirrtheit seiner Patientin, ihren zeitweiligen Aggressionen und dem geistigen Verfall. Als sie stirbt, untersucht er ihr Gehirn und entdeckt, dass die Hirnrinde geschrumpft ist. Eiweiße haben sich in und zwischen den Nervenzellen abgelagert, die Zellen sind gestorben.

1906 beschreibt Alzheimer seinen Fund zum ersten Mal. Ernst genommen wird er damit nicht, denn damals vermutete man, dass ein unzüchtiger Lebenswandel die Ursache für den "Altersblödsinn" ist. Mehr als 100 Jahre ist das mittlerweile her. Und auch wenn es viele kleine Erfolge gibt: Hinsichtlich der genauen Auslöser für die Krankheit tappen Forschende noch immer im Dunkeln.

Grundsätzlich lassen sich aber drei Stadien bei Alzheimer unterscheiden – je nachdem, wie selbstständig die betroffene Person noch ist und wie viel Unterstützung sie braucht. Die Stadien gehen fließend ineinander über.

• Leichte Demenz
• Mittelschwere Demenz
• Schwere Demenz

 Leichte Demenz

Alzheimer beginnt schleichend. Vor allem das Kurzzeitgedächtnis bereitet am Anfang Probleme, Stimmungsschwankungen treten auf. Es fällt schwer, Neues zu lernen und schnell zu reagieren. Alltägliche Tätigkeiten sind zwar beeinträchtigt, der Alltag kann aber noch weitestgehend unabhängig gemeistert werden.

Bei anspruchsvollen Sachen wie finanziellen Angelegenheiten oder der Organisation des Haushalts braucht es eventuell Hilfe. Auch die zeitliche und örtliche Orientierung gelingt im Stadium der leichten Demenz nicht mehr sicher, Betroffene verlaufen sich auf dem eigentlich bekannten Weg zum Supermarkt.

Hinzu kommen erste Auffälligkeiten in der Sprache – etwa ein Stocken mitten im Satz oder ein Suchen nach Wörtern. Betroffene ziehen sich zurück, werden antriebslos. Die Stimmung kann stark schwanken, manche Menschen sind depressiv verstimmt, leicht reizbar, ängstlich oder sie brechen unvermittelt in Tränen aus.

"Im Rückblick sagen Patienten oft, dass ihnen die Veränderungen natürlich aufgefallen sind", sagt Thyrian. Aber aus Scham, Wut oder Angst versuchen sie, sie zu überspielen und zu verheimlichen.

Mittelschwere Demenz

Spätestens im Stadium der mittelschweren Demenz muss der Beruf meist aufgegeben werden. Auch Autofahren ist dann nicht mehr möglich. Betroffene brauchen Hilfe bei einfachen alltäglichen Sachen – etwa beim Kochen, Einkaufen, Anziehen und Wohnung sauber halten.

Sie können sich vielleicht noch selbstständig waschen, essen und trinken, es braucht aber Erinnerungen. Die Gedächtnisstörungen nehmen zu, auch das Langzeitgedächtnis verblasst. Alte Lieder oder Gedichte werden aber oft noch gut erinnert.

Die Fähigkeit, sich zeitlich und örtlich zu orientieren, geht allerdings verloren: Betroffene verlaufen sich und finden nicht mehr nach Hause. Sie lassen die Herdplatte an und packen die Brille in den Kühlschrank. Oder sie bringen Gegenwart und Vergangenheit durcheinander.

Auch die Raumwahrnehmung und der Wirklichkeitsbezug können gestört sein. Die sprachliche Verständigung ist schwierig, die Sprache inhaltsleer. Das Leben selbstständig zu meistern, ist nicht mehr möglich. Die Patient:innen sind reizbar, unruhig, aggressiv oder auch antriebslos. Sie haben einen hohen Bewegungsdrang, nesteln an der Kleidung oder kramen sinnlos in Schubladen. Infolge der Krankheit kann es zu Wutausbrüchen und Misstrauen kommen.

Schwere Demenz

Im Stadium der schweren Demenz sind die Patient:innen vollständig pflegebedürftig und auf Betreuung angewiesen. Sie können sich sprachlich nicht verständigen, erkennen Familienmitglieder nicht mehr. Das Gehen fällt schwer, auch Schluckstörungen und Ernährungsprobleme können auftreten, die Kontrolle über Blase und Darm nimmt ab. Die Kranken werden bettlägerig. Sie sterben an Komplikationen wie Thrombosen oder einer Lungenentzündung.

Manche Forschende glauben hingegen, dass die Ablagerungen eher eine Begleiterscheinung der Krankheit sind als deren Ursache. Zweifel an der Amyloid-Hypothese ließ auch die sogenannte Nonnen-Studie aufkommen, für die ein US-amerikanischer Neurologe die geistige Gesundheit von 687 katholischen Nonnen dokumentierte und nach deren Tod auch ihre Gehirne sezieren durfte.

Dabei zeigte sich: Die Ablagerung der Plaques lässt wenig Rückschlüsse auf die geistige Gesundheit zu. Bei manchen Nonnen war das Gehirn deutlich davon befallen – und sie waren dennoch geistig gesund. Andere waren dement – hatten aber keine dieser krankhaften Ablagerungen im Hirn.

Zudem korrespondieren die Ablagerungen nicht mit den Krankheitssymptomen. Anders gesagt: "Die Plaques scheinen erst einmal noch gar nicht primär die Hirnzellen zu schädigen", sagt Jessen. "Aber über einen Mechanismus, der noch nicht geklärt ist, aktiviert das Beta-Amyloid im Gehirn wohl einen anderen zentralen Mechanismus für Alzheimer: die Tau-Pathologie."

Baustein 2: Tau-Protein

Im Gehirn von Alzheimerpatient:innen sind auch sogenannte Neurofibrillenbündel nachweisbar. Sie bestehen aus Tau-Protein, das verklumpt, da es mit zu vielen Phosphatgruppen beladen wird. Die so entstehenden Faserknäuel lassen sich in vielen Nervenzellen finden.

Tau-Eiweiße sind ein normaler Bestandteil des Zellskeletts. Tau bindet an röhrenförmige Strukturen (sogenannte Mikrotubuli) und stabilisiert diese. Mikrotubuli helfen beim Transport etwa von Nährstoffen in der Zelle. Aber auch Mitochondrien, die Kraftwerke der Zelle, werden so in die Nervenfortsätze gebracht, um Energie für den Austausch mit Nachbarzellen zu liefern.

Bei Alzheimer kann das Tau-Protein von den Mikrotubuli abfallen und sich zu Neurofibrillenbündeln ablagern. Die Transportbahnen werden instabil, zerfallen und verlieren ihre Funktion. Der Zelltransport bricht zusammen, die Kommunikation zwischen den Neuronen bricht ab. Es herrscht Funkstille, schließlich stirbt die Zelle ab.

"Die Tau-Pathologie ist es eigentlich, die wirklich zum neuronalen Untergang führt", sagt Jessen. "Wie sie sich übers Gehirn ausbreitet, bestimmt letztlich, welche Symptome sich zeigen." Fatal dabei ist: Der Zerfall der Mikrotubuli, der Zusammenbruch des Zellskeletts und der Zelltod befeuern wiederum die Entstehung von Beta-Amyloid.

Baustein 3: Neuroinflammation

In den vergangenen Jahren ist noch ein weiterer Ansatz in den Blick gerückt: So zeigen sich im Gehirn von Alzheimerpatient:innen starke Entzündungsprozesse. "Wahrscheinlich aktivieren die Amyloide das gehirneigene Immunsystem, was wiederum zu einer gewissen chronisch-entzündlichen Begleitreaktion im Gehirn führt", sagt Jessen. Auch das, nehmen die Forschenden an, könnte zur Zerstörung der Hirnzellen beitragen.

Interessant auch: Rheumapatient:innen haben ein geringeres Risiko, an Alzheimer zu erkranken. Die Entzündungshemmer, die sie einnehmen müssen, scheinen sie auch vor Alzheimer zu schützen. In das Bild passt zudem: Schädel-Hirn-Traumata, die eine lokale Entzündungsreaktion hervorrufen, gelten als ein Risikofaktor für Alzheimer.

"Letztlich greifen wahrscheinlich alle drei Mechanismen – Amyloid-Beta, Tau und die Entzündung – ineinander", sagt Jessen. "Die Inflammation wirkt dabei wohl wie ein Beschleuniger." Und sie könnte ein Bindeglied zwischen Beta-Amyloid- und Tau-Pathologie sein.

Auch der Experte Thyrian nimmt an, dass alle drei Hypothesen irgendwie beteiligt sind. "Es wird allerdings darüber gestritten, welche vorrangig wichtig ist", sagt er. Welche also mehr zum neuronalen Untergang beiträgt. Oder sind es vielleicht auch drei unterschiedliche Formen von Demenz, die so entstehen? "Auch das wäre möglich", so Thyrian.

Forschende entdecken immer neue molekulare Mechanismen

So sammelt sich etwa auch ein Protein namens TDP-43 im Gehirn von Alzheimerpatient:innen. "Welche Rolle dieses Protein in der Pathologie der Krankheit spielt, ist noch völlig unklar", sagt Jessen. "Und wahrscheinlich gibt es noch weitere Mechanismen, die wir heute noch gar nicht kennen." Diskutiert wird in den vergangenen Jahren auch vermehrt, ob Infektionen mit Viren und Bakterien die Neuroinflammation und damit auch Alzheimer auslösen können.

Große Hoffnungen und ebenso große Enttäuschungen – so fasst Jessen die letzten 20 Jahre der Alzheimerforschung zusammen. Seit 2003 hat es kein Alzheimermedikament mehr auf den Markt geschafft – bis zum Jahr 2021.

Kürzlich wurde ein Wirkstoff zumindest in den USA zugelassen. Das Medikament ist das erste, das sich direkt gegen einen der Krankheit zugrunde liegenden Mechanismus richtet.

Zu Beginn konzentrierte sich die Suche nach einem Wirkstoff für eine Alzheimertherapie vor allem darauf, die Amyloid-Last im Gehirn zu mindern. "Und zwar mit der Gabe von Antikörpern oder einer Impfung", sagt Jessen. Hier konnten Forschende auch tatsächlich kleine Erfolge erzielen. So gelang es in Studien, Amyloid im Gehirn zu reduzieren. Nur: Der erhoffte Effekt auf den Krankheitsverlauf blieb aus. Die Amyloid-Last war geringer, aber die Symptome schritten ähnlich schnell fort. "Die Wirkung ist also viel schwächer als erhofft", sagt Jessen. "Man dachte eigentlich, wenn man Amyloid abräumt, hat man die Erkrankung gestoppt." Könnte es daran liegen, dass man die richtige Dosis noch nicht gefunden hat? Oder diese Wirkstoffe zu spät gibt? "An diesen Fragen feilen Forschende und Unternehmen momentan", sagt Jessen.

Ein kleiner, aber höchst umstrittener Erfolg: Die US-Zulassungsbehörde FDA hat kürzlich den Wirkstoff Aducanumab des US-Unternehmens Biogen zugelassen, ein Antikörper, der sich ebenfalls gegen das Beta-Amyloid-Eiweiß richtet. Für viele Wissenschaftler:innen kam das extrem überraschend.

Denn eigentlich mussten die Studien zu Aducanumab abgebrochen werden, das Mittel konnte den geistigen Verfall nicht stoppen. Doch das Unternehmen führte die Behandlung mit einem Teil der Patient:innen weiter, wertete Daten erneut aus und präsentierte doch eine Wirkung, zumindest auf die Reduktion von Amyloid im Gehirn – wenn man den Antikörper sehr früh und hochdosiert gibt.

Der vermeintliche Nutzen ist allerdings umstritten, ebenso wie die Zulassung. So bezweifeln Wissenschaftler:innen, dass sich eine kognitive Verbesserung tatsächlich im Alltag der Patient:innen zeigt. Und sie kritisieren, dass eine höhere Dosierung auch mehr Risiken mit sich bringt.

Etwa jede:r dritte Patient:in entwickelt den Daten zufolge Gehirnschwellungen. Die verliefen zwar meist symptomlos, können aber auch gefährlich werden. Wird das Medikament verabreicht, muss daher das Gehirn mit bildgebenden Verfahren beobachtet werden, auch das kostet. Viel Aufwand für einen – wenn überhaupt – wahrscheinlich geringen Nutzen.

Die FDA hat bei der Zulassung daher gefordert, dass Biogen die klinische Wirksamkeit von Aducanumab in einer weiteren Studie nachweisen muss. Gelingt das nicht, kann das Medikament wieder vom Markt genommen werden. Der Zulassungsprozess steckt jedenfalls voller überraschender Wendungen und Ungereimtheiten.

Mittlerweile hat die FDA sogar eine unabhängige Untersuchungskommission aufgefordert, ihre eigene Entscheidung zu überprüfen. Der Verdacht, dass Behördenmitarbeiter:innen zu nahe Kontakte zu dem Unternehmen pflegten, steht im Raum.

Und in Europa?

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat den Antrag auf Zulassung von Aducanumab zur Behandlung von Alzheimerdemenz in der EU im Dezember 2021 abgelehnt.  Die Wirksamkeit sei nicht nachgewiesen, schwere Nebenwirkungen möglich. Biogen trat daraufhin in der EU den Rückzug an.

Auch Beta-Sekretase-Hemmer, die die Produktion von Beta-Amyloid im Gehirn reduzieren sollen, brachten in Studien bislang nicht den erhofften Erfolg. Im Moment laufen Therapiestudien, die sich gegen die Ansammlung von Tau richten. "Bis wir da robuste Ergebnisse haben, dauert es aber sicher noch ein paar Jahre", sagt Jessen. Ähnlich sieht es bei Therapien aus, die sich gegen die Entzündungsprozesse richten.

Dass sich mit einer einzigen Substanz eine so komplexe Erkrankung wie Alzheimer zum Stillstand bringen lässt, ist wahrscheinlich ohnehin eine unrealistische Annahme. "Vielleicht wird es so ähnlich sein wie bei anderen chronischen Erkrankungen, etwa Rheuma, dass man Kombitherapien andenken muss, die sich gegen verschiedene molekulare Mechanismen richten", sagt Jessen.

Medikation bei leichter bis mittelschwerer Demenz

Die Suche nach einem oder mehreren Medikamenten, die Alzheimer stoppen, wird also noch dauern. Was es allerdings schon seit etwa 20 Jahren gibt: Medikamente, die die Symptome einer Demenz zeitweilig verbessern können. "Antidementiva haben einen schlechten Ruf", sagt Thyrian. "Dabei gibt es ein gutes Zeitfenster für die Anwendung. Insbesondere im frühen Stadium sollte damit ein Therapieversuch gemacht und geschaut werden, ob sie helfen."

In Deutschland sind zur Behandlung der leichten bis mittelschweren Demenz drei Arzneistoffe (Donepezil, Rivastigmin und Galantamin) zugelassen, die den bei Demenz vermindert vorkommenden Botenstoff Acetylcholin erhöhen. Dies tun sie, indem sie ein Enzym hemmen, das diesen Botenstoff abbaut.

"So werden die gesunden Anteile des Gehirns stimuliert. Bei manchen Patienten kommt es zu einer leichten Verbesserung, bei den meisten stabilisieren sich Aufmerksamkeit und Gedächtnisleistung zumindest für einen Zeitraum von drei bis zwölf Monaten", sagt Jessen. Einen Effekt auf die neuropathologischen Mechanismen und damit das Fortschreiten der Krankheit haben Antidementiva nicht.

Medikation bei mittelschwerer bis schwerer Demenz

Für die Behandlung der mittelschweren bis schweren Demenz ist der Wirkstoff Memantin erhältlich. Er soll verhindern, dass das Zuviel des Botenstoffes Glutamat das Gehirn schädigt. Memantin kann Aufmerksamkeit und Gedächtnisleistung zeitweilig stabilisieren.

Wobei umstritten ist, ob es alltagpraktische Fähigkeiten wirklich verbessert. Bei leichter Demenz ist er nicht sinnvoll, bei der mittelschweren bis schweren ist auch eine Kombination mit den anderen Mitteln möglich. Antidementiva können Nebenwirkungen wie Übelkeit, Schwindel und Kopfschmerzen verursachen.

Begleiterkrankungen wie Depressionen können mit geeigneten Antidepressiva behandelt werden. Das gilt auch für Schlafstörungen. Benzodiazepine sollten allerdings vermieden werden – sie verschlechtern die kognitive Leistung, erhöhen die Sturzgefahr und machen abhängig. Auch Melatonin zeigte keinen Effekt.

Antipsychotika sollten, wenn überhaupt, nur wenige Wochen eingesetzt werden – sie erhöhen das Sterblichkeitsrisiko und können ebenfalls dazu beitragen, dass Patient:innen schneller abbauen. Laut Demenzreport 2020 kommen sie immer noch zu oft zum Einsatz.

Generell gilt: Bevor gegen die Begleiterscheinungen Medikamente gegeben werden, sollte erst einmal geschaut werden, ob psychosoziale Interventionen helfen. Medikamente, die für ältere Menschen nicht geeignet sind, sind in der sogenannten Priscus-Liste aufgeführt.

Ein beliebtes Präparat ist auch Ginko. Hier sind die Daten nicht ganz klar, es gibt aber zumindest Hinweise, dass es sich bei leichter bis mittelschwerer Demenz in hoher Dosierung positiv auf die Kognition auswirken kann. Doch Vorsicht: Vermutlich kann es mit anderen Medikamenten wie Gerinnungshemmern wechselwirken. Die Einnahme sollte daher mit einem Arzt oder einer Ärztin besprochen werden. Ginko vorbeugend einzunehmen, ist nicht sinnvoll.

Vitamin E, eine Hormonersatztherapie oder nicht steroidale Antirheumatika wie Diclofenac empfehlen Expert:innen nicht.

Nicht medikamentöse Therapien

Angehörigenarbeit und nicht medikamentöse, psychosoziale Interventionen sind ein tragender Pfeiler in der Alzheimertherapie. Sie sollen dabei helfen, das Gedächtnis zu trainieren, Alltagsfähigkeiten zu erhalten und das Umfeld so zu gestalten, dass es den Erkrankten Sicherheit und Geborgenheit gibt.

"Insbesondere in der frühen Phase ist es sinnvoll, kognitive Stimulation anzubieten", sagt Jessen. Auch Verfahren, die die Erinnerung wecken, sind geeignet, genauso wie Ergotherapie für alltagspraktische Übungen und körperliche Aktivität. "Bewegung ist für den Geist sehr wichtig, geistig und körperlich", sagt Jessen.

Passivität, sozialer Rückzug und wenig Input beschleunigen den Abbau. Hier brauche es viel Aufklärung, damit es Betroffenen einfacher gemacht wird, an alltäglichen Dingen weiter teilzuhaben, so Thyrian. Auch das Vorhandensein von Depressionen im Vorfeld der Erkrankung ist ungünstig.

"Ganz wichtig ist, dass die Angehörigen mitgenommen werden", so Jessen. "Die Angehörigenarbeit trägt wesentlich zur Lebensqualität der Betroffenen bei." Wie gehe ich mit einer Person mit Demenz um? Auf was stelle ich mich ein? Bei solchen Fragen brauchen pflegende Angehörige Hilfe und Information. "Hier ist es wichtig, sich frühzeitig beraten zu lassen, etwa bei lokalen Alzheimergesellschaften", sagt Thyrian.

Lebensqualität für Betroffene erhalten

"Wenn die Demenz fortschreitet, geht es stark darum, die Lebensqualität aufrechtzuerhalten und Angst, Aggressivität und Unruhe zu vermeiden", sagt Jessen. "Ich sage meinen Patienten dann immer: Wir können an der schweren kognitiven Beeinträchtigung nichts ändern, aber es gibt einen Spielraum, wie die emotionale Seite dabei ist."

Wichtig ist es, die Umwelt und die Kommunikation an die Bedürfnisse der Erkrankten anzupassen – das verringert belastendes Verhalten oft deutlich, ohne Medikamente. So kann es etwa sinnvoll sein, an den Räumen Schilder wie "Küche", "Bad" et cetera. anzubringen, damit die Orientierung leichter fällt.

Demenzkranke nehmen die Umwelt mitunter auch anders wahr, sie ängstigen sich vielleicht vor Schatten oder verwirrenden Tapetenmustern – helle, freundliche Räume können hier entspannen, genauso wie ein strukturierter Tagesablauf. Zur Sicherheit können eine Herdsicherung oder ein GPS-Ortungssystem beitragen.

In der Kommunikation kann es hilfreich sein, weniger an unverrückbaren Wahrheiten festzuhalten, sondern sich in die Ängste und Sorgen der Betroffenen einzufühlen. Beispiel: Ein Demenzkranker findet seinen Geldbeutel nicht und denkt, dass er bestohlen wurde.

Hier kann es sinnvoll sein, auf die Ängste einzugehen und Verständnis zu zeigen, statt vehement an die Vernunft zu appellieren. Verständnisvolle, beruhigende Worte können helfen und den Stress lindern. Mit Biografiearbeit oder dem Spielen von vertrauter Musik lässt sich oft noch viel erreichen. Auch eine Aromatherapie kann beruhigen. So lange wie möglich sollte Demenzkranken auch etwas zugetraut werden, Angehörige sollten sie kleine Aufgaben erledigen lassen. Ob sie wertgeschätzt werden, spüren Demenzkranke bis zuletzt.

Da es wahrscheinlich noch lange keine Antialzheimerpille geben wird, gewinnen solche nicht medikamentösen Behandlungsansätze an Bedeutung. Genauso wie die Prävention.